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Heiko Becker

• Der Tumorsuppressor SMAD4 fungiert als Transkriptionsfaktor im TGF\(\beta\)-Signalweg und integriert zelluläre Antworten auf weitere Cytokine und Wachstumsfaktoren. Zur Suche nach neuen Zielgenen von SMAD4 im Kontext eines Tumorgewebes wurde ein mRNA Profiling mit (TGF\(\beta\)+) TNF\(\alpha\)-behandelten humanen SMAD4-rekonstituierten kolorektalen Karzinomzelllinien durchgeführt. TNF\(\alpha\) wie auch TGF\(\beta\) werden u.a. von rekrutierten Monozyten an der invasiven Tumorfront hoch exprimiert. Gefunden wurden zahlreiche SMAD4-abhängig regulierte TNF\(\alpha\) Zielgene, darunter Mitglieder der Cytokinfamilie, welche die Differenzierung und Rekrutierung von Stromazellen beeinflussen können. Die pro-invasive Matrixmetalloprotease MMP9, deren Expression üblicherweise Stromazellen zugeschrieben wird, wurde hier in Tumorzellen als stark TNF\(\alpha\) induzierbar charakterisiert - eine Cytokinantwort, welche durch SMAD4 widerum unterdrückt wird.
• The tumor suppressor SMAD4 is characterized as a transmitter of TGF\(\beta\) signals and also as an integrator of multiple extracellular stimuli. We analyzed SMAD4 effects in response to (TGF\(\beta\)+) TNF\(\alpha\) of SMAD4-reconstituted human colon cancer cells using an mRNA profiling approach which should unravel common SMAD4-targets in a possible micromilieu of tumor tissue. TNF\(\alpha\) and TGF\(\beta\) are highly expressed e.g. by monocytes at the invasive tumor front. This approach reveals TNF\(\alpha\) targets responding in a SMAD4 dependent manner. A large fraction of these SMAD4 targets are members of the cytokine family which modulate differentiation and recruitment of stroma cells. Furthermore, matrixmetalloprotease MMP9, a major player of tumor-associated proteolysis which is primarily expressed by stromal cell types, is strongly induced by TNF\(\alpha\) in SMAD4-deficient colon cancer cells.