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Oliver Hantschel

• The human c-Abl tyrosine kinase is inhibited by mechanisms that are poorly understood. Disruption of these mechanisms in the BCR-Abl oncoprotein leads to several forms of leukemia. Structure-function analysis, as well as three crystal structures of c-Abl, that we solved recently uncovered two unexpected mechanisms of Abl autoinhibition. These novel mechanisms shed new light on the role of the SH2 domain and on the first exon of c-Abl. The observed cellular activation of c-Abl by tyrosine-phosphorylated proteins and the intracellular mobility of c-Abl find a new interpretation in the light of the strucutres. This analysis also provides new insights into the mechanism of action of anti-cancer drug STI571/Gleevec\(^{TM}\).
• Die Mechanismen, die die menschliche Tyrosinkinase c-Abl inhibieren sind weitgehend unverstanden. Eine Unterbrechung dieser regulatorischen Mechanismen im Falle des Onkoproteins Bcr-Abl führt zur Entstehung verschiedener Leukämiearten. Eine detailierte Struktur-Funktions-Analyse, sowie mehrere Röntgenkristallstrukturen, die wir kürzlich bestimmen konnten, hat zwei unerwartete Mechanismen der Autoinhibierung von c-Abl aufgedeckt. Diese neuen Mechanismen lassen die Rolle der SH2-Domäne und des ersten Exons von c-Abl in einem neuen Licht erscheinen. Die beobachtete Aktivierung von c-Abl durch Tyrosin-phosphorylierte Proteine in der Zelle und die intrazelluläre Mobilität von c-Abl erhalten eine neue Interpretation im Licht der Kristallstrukturen. Diese Analyse eröffnet ebenfalls neue Eisichten in die den Wirkmechanismus der Krebsmedikamentes STI571/Glivec©.