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Robert C. Gail

• Ausgehend von dem GTP-Analog DABP-GTP als Modellsubstanz wurden die Voraussetzungen zur Inaktivierung konstitutiv aktiver Ras-Onkoproteine durch Stimulierung der beeinträchtigten GTP-Spaltung untersucht. Der von der GTP-Hydrolyse verschiedene Mechanismus der DABP-GTPase-Reaktion wurde geklärt. Weiterhin wurden insbesondere chemische Modifikationen, welche Spaltungsaktivität und Ras-Affinität der GTP-Analoga erhöhen, sowie nicht-nukleotidische Modellverbindungen auf Ras-deaktivierende Wirkung analysiert. Die Interaktion von \(\beta\)-Catenin mit hTcf4 und APC wurde systematisch analysiert. Als Voraussetzung für einen rationalen Entwurf von hTcf4-Bindungsinhibitoren wurden durch Peptidarrays und Gleichgewichtstitrationen spezifische hot spots identifiziert, die es erlauben, zwischen hTcf4- und APC-Bindung zu diskriminieren. Moleküle, denen im Vorfeld eine entsprechende Funktion zugeschrieben worden war, wurden untersucht und minimale \(\beta\)-Catenin-Bindungsregionen von hTcf4 bzw. APC identifiziert.
• Starting from the GTP analogue DABP-GTP as a model substance, the requirements for inactivation of constitutively active Ras oncoproteins through stimulation of the impaired GTP cleavage reaction were investigated. The mechanism of the DABP-GTPase reaction, which is different from the GTP hydrolysis reaction, was elucidated. Further on, chemical modifications increasing cleavage activity and Ras affinity of the GTP analogues were analysed, and non-nucleotide model compounds were tested for a Ras-deactivating activity. The interaction of \(\beta\)-Catenin with hTcf4 and APC, respectively, was analysed systematically. As a prerequisite for a rational design of hTcf4 interaction inhibitors, specific hot spots allowing to discriminate between hTcf4 and APC binding were identified using peptide arrays and equilibrium titrations. Molecules attributed such an activity in the run-up to these studies were analysed, and minimal \(\beta\)-Catenin binding regions of hTcf4 and APC, respectively, were identified.